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La serie narra delle vicende di tre giovani intraprendenti medici: J.D. (protagonista principale e anche narratore), Elliot Reid (dottoressa nevrotica) e Christopher Turk (miglior amico di J.D.). All’interno dell’ospedale i tre si trovano ad interagire con altri numerosi personaggi, tra i quali il cinico Dottor Percival “Perry” Cox (responsabile del tirocinio di J.D.) e la sua ex-moglie Jordan Sullivan, l’infermiera Carla Espinosa (fidanzata ed in seguito moglie di Turk), il Dottor Bob Kelso (primario dell’ospedale), l’Inserviente senza nome (nemico giurato di J.D.), il Dottor Todd Quinlan (il pervertito cronico), l’infermiera Laverne Roberts, Theodore “Ted” Buckland (l’avvocato imbranato) e Keith “Trastullo” (poi fidanzato e promesso marito di Elliot).

Gran parte degli eventi è condizionata dalla carriera che il giovane J.D. compie, e dal continuo confrontarsi con la morte. Nella serie è possibile individuare proprio nella morte un filo conduttore, poiché è quasi sempre questa la causa delle azioni, o la loro conseguenza, e rappresenta ogni volta un momento di riflessione o di crescita umana e professionale per i protagonisti. Altri fili conduttori sono le relazioni tra J.D. ed Elliot e tra Turk e Carla, oltre che i conflitti interni tra i vari dipendenti dell’ospedale.