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Lincoln Burrows è carcerato nel braccio della morte del carcere di massima sicurezza Fox River, accusato di aver ucciso il fratello della vice-presidente degli Stati Uniti. La sua esecuzione è imminente e, benché la prove a suo carico siano schiaccianti, suo fratello, Michael Scofield (giovane e bell’ingegnere edile), è assolutamente convinto dell’innocenza di Lincoln e deciso a sottrarlo al suo destino.
Tuttavia il tempo è troppo poco e le vie legali non portano ad alcun risultato. Michael così elabora un incredibile piano per far evadere il fratello dal carcere e, a questo scopo, si fa arrestare per rapina a mano armata facendosi incarcerare proprio a Fox River.
Dopo aver convinto Lincoln a seguirlo nella fuga, Michael cerca di attuare il suo piano, reso possibile dai suoi tatuaggi: infatti sotto un intricato disegno di angeli e demoni, Michael nasconde sul suo corpo l’intera planimetria del carcere oltre a messaggi codificati che lo aiuteranno ad attuare il piano. Tuttavia le cose non sono semplici quanto Michael sperava; nel carcere, infatti, deve fare i conti con i suoi compagni di prigionia….